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"医生，我的奥希替尼才用了半年就失效了，是不是产生耐药了？"在肿瘤科门诊，这样的问题屡见不鲜。EGFR靶向药为肺癌患者带来希望，但耐药问题却成为临床最大挑战。
2025年12月，南京医科大学尹荣、谭婧和刘桐言团队在《Cancer Research》发表重磅研究，揭示了肺癌耐药的惊人新机制： 癌细胞竟能将靶向药损伤的线粒体"甩锅"给周围的成纤维细胞，通过这种"废物外包"策略让自己在药物攻击下幸存 。
研究简介
EGFR突变是非小细胞肺癌中最常见的驱动基因突变，在东亚人群中的发生率高达50%。针对这一靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如奥希替尼（三代TKI），显著改善了患者预后。然而， 获得性耐药几乎不可避免 ，成为制约疗效的关键瓶颈。
传统研究多聚焦于癌细胞自身的基因突变导致的耐药，但近年发现， 肿瘤微环境 在耐药中扮演关键角色。其中，癌症相关成纤维细胞（CAFs）作为肿瘤"帮凶"，可通过多种方式助长癌细胞耐药。
南京医科大学团队通过单细胞RNA测序技术，在EGFR突变肺癌样本中发现了一个特殊的CAF亚群—— RGS5+MYL9+ CAFs 。临床数据分析显示，这个亚群在奥希替尼耐药肿瘤中显著富集，且与患者不良预后密切相关。
研究设计
为深入探究RGS5+MYL9+ CAFs促进耐药的机制，研究团队设计了一系列精巧实验：
●人群与模型
研究纳入EGFR突变肺癌患者样本，建立患者来源类器官（PDO）与CAFs共培养体系，模拟体内肿瘤微环境。
●方法学创新
○单细胞RNA测序绘制CAF图谱
○活细胞成像实时观察细胞互动
○FRET生物传感器监测信号通路活性
○小鼠异种移植模型验证体内效果
●干预策略
使用FDA已批准的Rho激酶抑制剂法舒地尔，测试其阻断线粒体转移的效果。研究最巧妙之处在于设计了"机会窗口"模型，可在较短时间内观察药物反应，为临床转化提供高效平台。
研究结果
●特定CAF亚群的精准识别
通过对EGFR突变肺癌样本的单细胞分析，团队发现RGS5+MYL9+ CAFs是促进耐药的关键亚群。在奥希替尼耐药的肿瘤中，该亚群浸润显著增加，且与患者较短的无进展生存期相关。模式机理图（图片源自Cancer Research ）
研究发现，经奥希替尼处理的癌细胞会大量分泌趋化因子CCL11，如同发出"求救信号"，特异性招募RGS5+MYL9+ CAFs向自己靠拢。剔除CCL11可有效阻断这一招募过程。
●线粒体"甩锅"的完整路径
1、压力产生：奥希替尼导致癌细胞线粒体损伤，产生活性氧（mtROS）
2、信号激活：mtROS上调线粒体Rho GTP酶1（Miro1），并激活RhoA
3、通道建立：RhoA促进F-肌动蛋白聚集，形成连接癌细胞的隧道纳米管（TNTs）
4、废物转移：受损线粒体通过TNTs从癌细胞转移至CAFs
●"接手"后的连锁反应
接收了受损线粒体的CAFs线粒体功能受损，而癌细胞则因减轻了"负担"得以存活：
1、癌细胞mtROS水平下降，氧化应激减轻
2、细胞增殖减慢，进入持久耐药（DTP）状态
3、药物撤除后，DTP细胞可重新增殖导致复发
●突破性干预策略
研究团队测试了Rho激酶抑制剂法舒地尔的干预效果。结果显示：
1、法舒地尔有效抑制TNTs形成，阻断线粒体转移
2、奥希替尼联合法舒地尔显著延缓肿瘤复发
3、联合治疗组小鼠生存期明显延长
研究结论
这项研究不仅揭示了肺癌耐药的新机制，更提出了可行的解决方案：
●理论创新
首次发现癌细胞可通过"线粒体废物外包"策略实现耐药，丰富了肿瘤微环境理论。
●临床意义RGS5+MYL9+ CAFs浸润水平可能成为预测EGFR-TKI疗效的生物标志物。
●治疗策略
奥希替尼联合法舒地尔可有效预防耐药，两种药物均已获批上市，临床转化门槛低。
●个体化治疗
未来可根据患者肿瘤中特定CAF亚群水平，制定个性化治疗方案。需要注意的是，这仍属临床前研究，需进一步临床试验验证。但无疑为克服靶向药耐药提供了新思路。
参考来源：Liu T, et al. Transfer of Damaged Mitochondria from Cancer Cells to Cancer-Associated Fibroblasts Promotes Tyrosine Kinase Inhibitor Tolerance in EGFR-Mutant Lung Cancer. Cancer Res. 2025.
原文网址：https://mp.weixin.qq.com/s/CpualX1-gEExXclf2kaR_A